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国家纳米中心钟业腾/胡志远/陈春英nature nanotechnology:nir-iib成像!
小奇 奇物论 2023-09-25
肿瘤细胞的代谢活动对于维持肿瘤生长和恶性肿瘤至关重要。新兴研究强调了不同肿瘤的异质代谢图景,但其内在和外在决定因素尚未完全阐明。肿瘤微环境中这些独特的代谢程序和改变的代谢水平不仅影响癌症行为,而且影响针对癌症代谢的药物的功效。因此,体内代谢通量和肿瘤变化的定量评估对于了解参与肿瘤增殖和侵袭的癌细胞的代谢特征具有重要意义。肿瘤微环境由不同的细胞群组成,这些细胞的呼吸和其他线粒体活动有助于肿瘤的进展,同时伴随着耗氧量。事实上,血管作为肿瘤代谢微环境的重要组成部分,负责氧气和营养物质的供应。恶性肿瘤中毛细血管内氧合血红蛋白饱和度(so2)状态与肿瘤代谢和生物能状态密切相关。肿瘤血管so2状态的可靠体内测量和动态可视化可为癌症预后和治疗提供信息。几十年来,体内光声显微镜一直是血管结构成像和血氧饱和度测量的首选技术。然而,开发下一代原位动态so2成像技术仍面临挑战,该技术需要提高深层组织(>1mm 深度)血氧测量的精度,并具有多路成像和血液动力学分析等多功能功能。

过去十年见证了第二近红外窗口(nir-ii,1,000–1,700 nm)体内光致发光成像研究的大量涌现。在此光谱区域,生物组织的光散射和激发光诱导的组织自发荧光均减少,有助于亚厘米组织深度的高分辨率和多重分子成像。特别是,在nir-ii 区域 1,500 至 1,700 nm 之间的长波长带 (nir-iib) 进行成像能够进一步抑制光子散射并完全消除自发荧光,从而使尺寸<10 μm 的脑血管清晰可见,而无需开颅手术。通过成像帧的时间进程评估血流动力学参数的主成分分析能够区分脑动脉、脑静脉和鼻窦,用于小鼠创伤性脑损伤和缺血性中风的体内评估。

成果简介
鉴于此,国家纳米科学中心钟业腾、胡志远、陈春英等人开发了一种受脉搏血氧计启发的体内动态nir-iib-so2成像技术,以直接可视化和定量评估大脑和肿瘤血管的so2水平。

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评估血液血氧饱和度的幻影成像
本研究合成了具有核壳结构的六方相per纳米粒子。核由纯naerf4制成,被惰性nayf4外壳包围,以保护其免受表面淬火。per在808 nm和980nm激发下的量子产率分别为1.08%和0.78%。血液在这些波长下的吸收随氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的比例变化而异。

为了确保生物相容性,在实验前用亲水性交联聚合物层对 per 进行功能化。在650 nm 和 980 nm 激发下,对分散在 pbs、小鼠静脉血和动脉血中的 per 进行幻影成像。650-ex/980-ex 的比率可用于评估氧饱和度。小鼠静脉血的比例较低,氧饱和度较低(86.06%),而动脉血的比例较高,氧饱和度较高(97.89%)。推导出经验校准公式,根据 650:980的比率计算 so2。进一步的实验证实了测量的 so2值的可靠性,不受光路、纳米探针浓度或连续照射的影响。

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图|用于评估血氧饱和度的nir-iib发光per纳米探针

小鼠脑血管系统的体内动态so2成像
per 的1,550 nm发光非常适合体内深层组织成像,因为它能够最大限度地减少光子散射并消除自发荧光。体外模型研究证实,即使在穿透 1.6 mm厚的小鼠皮肤时,也能实现稳定的 so2测量。per 在 24 小时内在器官中积累,随后在注射后 2 周内排出约 70%,这突显了 per 纳米探针出色的生物相容性。

通过检测静脉注射的 per 纳米探针在 650 nm 和980 nm 激光激发下的 1,550 nm 发光来进行动态体内 nir-iib so2成像。这允许以每个通道15ms的高频率交替采集650-ex和980-ex通道。每个激光的照射时间为13ms,中间间隔2ms,以防止信号干扰。来自650-ex 和980-ex 通道的每两个相邻帧被合并以创建一个 so帧,从而以33hz的帧速率生成动态 so2成像。这种非侵入性实时动态血管造影能够通过完整的头皮和颅骨对小鼠脑血管中的 so2 水平进行量化和绘图。

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图|小鼠脑血管系统的体内非侵入性动态so2成像。

肿瘤相关血管的nir iib so2成像
以低氧水平为特征的肿瘤缺氧会影响癌症进展。然而,很少有人关注肿瘤相关血管的氧饱和度。利用先进的体内成像,研究人员实现了肿瘤血管血流的实时视频速率成像。观察到高氧水平的异常动脉血管,表明肿瘤的血液供应模式不寻常。整个肿瘤被灌注,静脉有利于废物清除。在肿瘤区域发现了氧合水平升高的高密度血管,表明存在广泛的血管网络。

不同肿瘤类型的肿瘤相关血管 so水平有所不同,这反映了它们的代谢多样性。令人惊讶的是,含氧量较高的肿瘤也表现出较高的耗氧率,表明癌细胞积极塑造肿瘤微环境。氧合作用和癌细胞代谢之间的这种正相关性表明对环境的积极影响。了解特定的氧合水平有助于了解恶性细胞和肿瘤的代谢特征,为肿瘤微环境提供有价值的见解。

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图|不同肿瘤模型的体内so2成像和肿瘤相关血管so2评估。

双重成像预测免疫治疗反应
研究人员通过将其与其他肿瘤成像方法相结合,可以提高癌症诊断和预后的准确性。利用铒基 nir-iib 纳米颗粒 (ernp) 开发了动态双重 nir-iib 共定位成像方法。这些纳米粒子发出与 per 几乎相同的发光,但具有不同的吸收光谱。这使得同步so2成像和肿瘤分子成像成为可能,有助于研究 pd-l1 免疫检查点阻断疗法对肿瘤血管氧合的影响。该研究在追踪肿瘤微环境中的免疫治疗反应方面显示出有希望的结果。

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图|利用per和ernp在同一nir-iib窗口中进行体内两重肿瘤成像

小结:
综上所述,该研究开发了 1,500–1,700nm nir-iib 窗口的体内动态so2比率成像,这使我们能够通过小鼠头部和皮肤的完整头皮/头骨以及肿瘤组织正确评估血液血红蛋白饱和度,帧速率≥ 30 hz。肿瘤相关血管so2水平变化的病理生理机制是复杂的、多因素的,有待进一步研究。然而,对癌症代谢相关的肿瘤相关血管so水平进行无创动态监测,结合肿瘤 pd-l1 表达状态的体内评估,可以促进更准确地预测免疫治疗反应和结果。

参考文献:
fang, z., wang, c., yang, j. et al. oxyhaemoglobin saturation nir-iib imaging for assessing cancer metabolism and predicting the response to immunotherapy. nat. nanotechnol. (2023).
https://doi.org/10.1038/s41565-023-01501-4
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